本文作者：张前进，副主任医师，徐州医院
导读：骨龄提前就是性早熟吗？性早熟都需要药物治疗吗？
病例描述一般情况：男，11岁，学生
主诉：第二性征发育半年余，骨龄提前2年
现病史：患者约半年前起出第二性征发育，表现为阴茎、睾丸增大，阴茎根部散在阴毛生长，近4月身高增高约10cm，无喉结、变声、胡须，4月前我院门诊查骨龄约10.5-11岁，近日外院查骨龄约13岁，为进一步诊治，今来我院就诊，门诊查T7.80nmol/L，LH2.67IU/L，FSH2.86IU/L，门诊拟“第二性征发育待查”收住我科。病程中患者无发热、咳喘，无胸痛、胸闷，无头痛、头晕及视野缺损，嗅觉、智力正常，无多毛，饮食、睡眠可，大小便无异常，近1年体重增长10余斤，体型变化不大。
既往史：否认脑炎、手术、外伤、放化疗史，足月产，出生时体重7斤余，奶粉喂养，2年前换用英国进口奶粉，近年仍少量进食奶粉，平素喜零食。
家族史：父母体健，父亲小时性腺似较同龄人发育早，否认家族性遗传病史。
查体：BP/60mmHg，身高cm，体重46kg，BMI19.4kg/m2，神清，精神可，发育正常，无贫血貌，全身皮肤、黏膜无*染、皮疹及出血点，未见胡须，无多毛，口唇无紫绀，未见喉结突出，甲状腺未触及肿大，双肺呼吸音清，未见闻及干、湿性啰音，心率84次/分，律齐，腹平软，肝脾肋下未触及，外生殖器无畸形，TannerⅢ期，双侧睾丸长径约3.5cm，双下肢无浮肿。
外院辅检：目前骨龄发育相当于13岁。
入院诊断
第二性征发育伴骨龄提前待查
辅助检查
血尿常规、血糖、肝肾功能、电解质无异常；ALPU/L↑（53-U/L），CKU/L↑（26-U/L），LDHU/L↑（-U/L）；甲功三项、TPOAb（-）；CEA、AFP、β-HCG（-）；
胸部正位片、腹部+双肾超声未见异常；
睾丸超声：右侧睾丸大小35mm×16mm，左侧睾丸大小35mm×14mm，双侧睾丸、附睾形态正常，未见占位。
表1基础性激素测定
表2HPA轴评价
表ug戈那瑞林兴奋试验
戈那瑞林兴奋试验提示：性腺轴已启动
图1垂体MR平扫+增强
垂体MR平扫+增强：未见明显异常，腺样体肥大，两侧下鼻甲肥大。
该如何诊断？如何治疗呢？出院诊断
快进展型青春期
出院医嘱
1.合理膳食，严格控制零食、奶粉摄入，规律运动，保证充足睡眠；
2.不建议GnRHa治疗或GnRHa联合rhGH治疗；
3.密切监测第二性征及身高，每月测量身高并记录，6月后复查骨龄，定期复诊。
基于疾病的三点讨论1.骨龄提前就是性早熟吗？
答案是否定的。
骨龄提前绝大多数都与内源性或外源性性激素过多有关，性早熟的定义对年龄有着清晰的界定：性早熟是指女童在8岁前，男童在9岁前呈现第二性征的发育异常性疾病。
性早熟大部分伴随着骨龄的提前，而少部分儿童在界定年龄前出现性发育征象，但性发育过程及骨龄进展缓慢，线性生长亦保持在相应的百分位数，即“慢进展型性早熟”，它虽属于“性早熟”，但可以不伴随骨龄的提前。
而部分儿童虽然在界定年龄后才开始出现性发育，但性发育进程迅速，从一个发育分期进展到下一分期的时间较短（＜6个月），生长速率增加、骨骼成熟迅速，短期内出现骨龄明显超过实际年龄，由于骨骺早期闭合而影响最终成人身高，此即“快进展型青春期”，它虽不属于“性早熟”，但伴随骨龄明显提前。
2.性早熟都需要药物治疗吗？
答案是否定的.
性早熟按发病机理和临床表现分为中枢性性早熟（centralprecociouspuberty，CPP）和外周性性早熟（peripheralprecociouspuberty，PPP）。CPP具有与正常青春期发育类同的下丘脑-垂体-性腺轴（HPGA）发动、成熟的程序性过程，直至生殖系统成熟，即由下丘脑提前合成和分泌促性腺激素释放激素（GnRH），激活垂体分泌促性腺激素（LH/FSH）使性腺发育并分泌性激素（E2/T），从而使内外生殖器发育和第二性征呈现。PPP是缘于各种其他原因引起的体内性激素升高至青春期水平，只有第二性征的早现，不具有完整的性发育程序性过程。
性早熟对机体的影响主要表现为：由于性发育过早，引起女孩早初潮；由于骨骼成熟较快，骨龄超过实际年龄而骨骺提前闭合，影响患儿的终身高；由于第二性征过早发育及性成熟，可能带来相应的心理问题和社会行为异常。
我们常说的治疗性早熟的药物即GnRHa（GnRH类似物，gonadotropingreleasinghormoneanalogue）：如达菲林（曲普瑞林，Triptorelin）、抑那通（亮丙瑞林，Leuprorelin）等均针对CPP。GnRHa的作用机制是与垂体前叶促性腺细胞的GnRH受体结合，开始可短暂促进LH、FSH一过性释放增多（“点火效应”），继而使垂体靶细胞相应受体发生下降调节，抑制垂体-性腺轴，使LH、FSH和性腺激素分泌减少，从而控制性发育进程，延迟骨骼成熟。
CPP的GnRH应用指征：
建议使用：
1.骨龄骨龄≥年龄2岁；女童≤11.5岁，男童≤12.5岁；
2预测成年期身高女童＜cm，男童＜cm，或低于遗传靶身高减2SD；
3.骨龄/年龄＞1，骨龄/身高年龄＞1，或以骨龄判断的身高SDS＜-2SDS；
4.性发育进程迅速，骨龄增长/年龄增长＞1。
谨慎使用：
有以下情况时改善成年身高的疗效差，应酌情慎用。
1.开始治疗时骨龄女童＞11.5岁，男童＞12.5岁；
2.遗传靶身高低于正常参考值2个标准差者（-2SDS）。
不宜使用：
有以下情况者单独应用GnRHa治疗对改善成年期身高效果不显著。
1.骨龄女童≥12.5岁，男童≥13.5岁；
2.女童初潮后或男童遗精后1年。
不需使用：
1.慢进展型性早熟；
2.骨龄虽提前但生长速度快，使身高年龄大于骨龄，预测成年期身高不受损。
关于联合使用基因重组人生长激素（rhGH），因尚缺乏大样本长期对照临床研究资料，目前不建议常规联用rhGH治疗，尤其女童骨龄＞12岁，男童骨龄＞14岁者，对预测成人身高严重受损者可考虑应用，但需密切监测。同时考虑GH/IGF-1与糖代谢、肿瘤的关系，与其他rhGH应用适应症应考虑的潜在风险一样，对于有肿瘤、糖尿病家族史、患儿本身有应用烷化剂史者不适宜选择联用。
3.不是性早熟的骨龄提前都不需要药物治疗吗？
答案依然是否定的。
上述已论及有的性早熟需要药物治疗，有的不需要，那超过性早熟界定年龄的骨龄提前是否需要药物治疗呢？
其实上文已有答案，有些“快进展型青春期”虽不属于性早熟，但是因其可以带来与性早熟类似的危害（短期内骨龄明显超过实际年龄，导致骨骺早期闭合而影响最终成人身高），所以同样需要药物治疗，但仍需根据年龄、骨龄、预测身高、遗传靶身高等因素综合考虑是否应用GnRHa或联用rhGH。
回到该例患儿，男，11岁，骨龄13岁，青春期启动约半年余，以骨龄预测保守的成年期身高约cm，与以父母身高估算的遗传靶身高或正常人群平均身高差别不大，我们有充足的依据不建议GnRHa治疗或GnRHa联合rhGH治疗。
后记患儿母亲为教师，家庭条件良好，住院前已经查阅了不少关于“性早熟”的文献，纠结于孩子骨龄的提前，担心骨骺提前闭合影响终身高，期望应用GnRHa治疗或GnRHa联合rhGH治疗延迟骨骺愈合、改善终身高，我们完善辅检，最终诊断“快进展型青春期”，我们除了考虑上述药物的价格（后一方案按约1万/月估算），更考虑该方案达不到预期改善终身高的目的，最终可能不仅竹篮打水一场空，还需承担药物可能存在的副作用，故综合考虑，不建议上述药物治疗。
出院1月后患儿母亲发来短信表示感谢，原来这段时间他医院，专家观点不一模棱两可，医院的诊断和观点与我们高度一致，且专家对我们的诊疗过程、最终诊断及治疗建议大加赞许，说一般很少遇到这样专业的医生，专家态度坚决：不予药物治疗。
最终，母亲放下心结，笑逐颜开……
参考文献：
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